Carla Gugino è nata a Sarasota, in Florida, da padre italo-irlandese e da madre di discendenza inglese. All'età di cinque anni si trasferisce in California con la madre. Ancora adolescente, intraprende la carriera di modella, trasferendosi a New York. Sentendosi a disagio, decide di tornare a Los Angeles, dove, spronata dalla zia Carol Merril, anche lei attrice, decide di frequentare un corso di recitazione. Nel 1989 fa la sua prima apparizione nel film
In campeggio a Beverly Hills. Viene conosciuta dal grande pubblico per il suo ruolo di Ingrid Cortez nel film
Spy Kids e come protagonista nella serie TV
Karen Sisco.
Ha co-prodotto il film
Judas Kiss di cui è anche interprete.
- (2007) American Gangster
- (2007) Sguardo nel vuoto
- (2006) Una notte al museo
- (2005) Jump Shot
- (2005) Sin City - Lucille
- (2005) Threshold (Serie TV) - Molly Anne Caffrey
- (2003) Missione 3-D: game over - Ingrid Cortez
- (2003) Karen Sisco (Serie TV) - Karen Sisco
- (2003) The singing detective - Betty Dark/Hooker
- (2002) Spy Kids 2: L'isola dei sogni perduti - Ingrid Cortez
- (2001) Mermaid Chronicles Part 1: She Creature (Film TV) - Lillian
- (2001) The One - T.K. Law/Massie Walsh
- (2001) The Jimmy show - Annie
- (2001) The center of the world - Jerri
- (2001) Spy Kids - Ingrid Cortez
- (1999) A season for miracles (Film TV) - Emilie Thompson
- (1999) Chicago Hope (Serie TV) - Dr. Gina Simon
- (1998) Judas Kiss - Coco Chavez
- (1998) Omicidio in diretta - Julia Costello
- (1997) Lovelife - Amy
- (1996) Jaded - Megan 'Meg' Harris
- (1997) Michael - Bride
- (1996) In fuga a Las Vegas - Violet
- (1996) Spin City (Serie TV) - Ashley Schaeffer
- (1996) Conflitti di famiglia - Melissa
- (1996) Quattro zampe a San Francisco - Delilah (voce)
- (1995) The Buccaneers (Mine Serie TV) -
- (1995) Promesse e compromessi - Leslie Marcus
- (1994) Motorcycle Gang (Film TV) - Leann
- (1992) A private Matter (Film TV) - Mary Beth
- (1992) Senza motivo apparente (Film TV) - Allison Connors
- (1990) Roxy - Il ritorno di una stella - Roxy ragazza
- (1989) In campeggio a Beverly Hills - Chica Barnfell
- (1989-1990) Falcon Crest (Serie TV) - Sydney St. James